Анкилозирующий спондилит у беременных. Как влияет терапия нестероидными противовоспалительными препаратами на репродуктивную систему у женщин?

Многие годы наука считала анкилозирующий спондилит (АС) мужской болезнью. Но современные данные показывают, что в XXI веке треть пациентов с АС — это женщины, а в ближайшие годы число больных обоих полов грозит сравняться^{1, 2}.

Новые методы лечения ревматоидных заболеваний (РЗ) улучшили качество жизни и прогнозы для пациентов². Многие стали задумываться о создании семьи и планировании детей.

При этом вопрос, как на регуляцию функций женской репродуктивной системы влияют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), остается открытым. А это — препараты первого ряда терапии при АС¹.

В связи с этим становятся все актуальнее вопросы о том, как влияет НПВП-терапия на гестацию и планирование беременности у пациенток с АС.

Возможность длительного приема НПВП патогенетически обоснована способностью данной группы предотвращать/тормозить структурные изменения — образование остеофитов на фоне повышенного выделения циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2). Команда ученых во главе с Астрид Ванндерс подтвердила 2-летним рандомизированным контролируемым исследованием, что применение НПВП в постоянном режиме снижает рентгенологическое прогрессирование в позвоночнике¹.

У пациентов, страдающих анкилозирующим спондилитом, редко наступает стадия ремиссии или низкой активности АС. Поэтому они не могут себе позволить перейти на прием НПВП «по требованию». Многие пациентки с АС нуждаются в регулярном приеме данной группы препаратов в период гестации. Это подтверждают данные ретроспективного анализа. При наблюдении 61 пациентки с аксиальным спондилоартритом Стефани ван ден Брандт и соавторы получили следующие результаты:

• на момент зачатия НПВП принимали ~ 56 % женщин;
• во время беременности — ~ 69 %².

Нестероидные противовоспалительные препараты могут быть причиной снижения фертильности. НПВП обратимо воздействуют на фертильность, подавляя нормальную овуляцию вследствие ингибирования ЦОГ-2 и образования простагландинов (ПГ). ПГ (в частности ПГЕ2) участвуют в процессе овуляции, оплодотворения, имплантации плодного яйца, индукции родов, регуляции менструального кровотечения, вызывают синдром лютеинизации неовулировавшего фолликула².

Салман С. и соавторы проанализировали наступление овуляции у 39 женщин, получавших при боли в спине в первые 10 дней менструального цикла различные НПВП: диклофенак 100 мг, напроксен 1000 мг, эторикоксиб 90 мг. У женщин, принимавших НПВП, по сравнению с группой контроля достоверно чаще овуляция отсутствовала, а уровень прогестерона к концу терапии был ниже².

Ряд исследований подтвердил важность ЦОГ-2 и ПГ для успешной имплантации эмбриона: дефицит ЦОГ-2 приводил к нарушению оплодотворения и имплантации, при этом введение экзогенного ПГЕ2 нивелировало эти эффекты².

Помимо этого, НПВП могут нарушать функцию ресничек фаллопиевых труб. Женщинам с проблемами фертильности рекомендуется перед зачатием временно отменить НПВП, что при АС не всегда возможно².

Роль ПГ в поддержании перфузии плаценты велика. Поэтому ученые ведут дискуссию о способности НПВП приводить к прерыванию беременности.

Результат когортного популяционного исследования (1462 беременных женщин) показал, что прием нестероидных противовоспалительных препаратов на протяжении 30 дней до зачатия и в течение всей беременности может провоцировать спонтанные выкидыши. В ходе исследования анализировали все случаи приема НПВП независимо от диагноза².

На основании опроса 1055 женщин американские исследователи выявили, что прием НПВП в период, предшествующий зачатию или близкий к нему по времени, повышает риск выкидыша на ранних сроках беременности (ОШ 1,8), причем частота неблагоприятных исходов увеличивается при использовании НПВП во время зачатия (ОШ 5,6) в течение ≥ 7 дней (ОШ 8,1)¹.

Также влияние НПВП на частоту спонтанных выкидышей доказали в своей работе Нахай-Пур Х. Р. и соавторы: риск увеличивался при приеме всех НПВП, в частности, при терапии диклофенаком отношение шансов (ОШ) 3,1, ибупрофеном – ОШ 2,2, целекоксибом – ОШ 2,2².

В обновленных рекомендациях EULAR (The European Alliance of Associations for Rheumatology) по применению лекарственных препаратов (ЛП) при планировании и наступлении беременности³, а также в российских клинических рекомендациях⁴ указано, что прием неселективных НПВП для контроля активности РЗ возможен при планировании и в I–III триместрах беременности с обязательной их отменой не позднее 32-й недели гестации. При приеме этих НПВП в I триместре необходимо соблюдать осторожность. В связи с отсутствием данных о фармакологической безопасности селективных ингибиторов ЦОГ2 их прием в период планирования беременности и гестации не разрешен.

Роль ПГ в поддержании перфузии плаценты велика. Поэтому ученые ведут дискуссию о способности НПВП приводить к прерыванию беременности.

Результат когортного популяционного исследования (1462 беременных женщин) показал, что прием НПВП на протяжении 30 дней до зачатия и в течение всей беременности может провоцировать спонтанные выкидыши. В ходе исследования анализировали все случаи приема НПВП независимо от диагноза².

На основании опроса 1055 женщин американские исследователи выявили, что прием НПВП в период, предшествующий зачатию или близкий к нему по времени, повышает риск выкидыша на ранних сроках беременности (отношение шансов (ОШ) 1,8), причем частота неблагоприятных исходов увеличивается при использовании НПВП во время зачатия (ОШ 5,6) в течение ≥ 7 дней (ОШ 8,1)¹.

Также влияние НПВП на частоту спонтанных выкидышей доказали в своей работе Нахай-Пур Х. Р. и соавторы: риск увеличивался при приеме всех НПВП, в частности, при терапии диклофенаком — ОШ 3,1, ибупрофеном — ОШ 2,2, целекоксибом — ОШ 2,2².

В обновленных рекомендациях EULAR (The European Alliance of Associations for Rheumatology) по применению лекарственных препаратов (ЛП) при планировании и наступлении беременности³, а также в российских клинических рекомендациях⁴ указано, что прием неселективных НПВП для контроля активности РЗ возможен при планировании и в I–III триместрах беременности с обязательной их отменой не позднее 32-й недели гестации. При приеме этих НПВП в I триместре необходимо соблюдать осторожность. В связи с отсутствием данных о фармакологической безопасности селективных ингибиторов ЦОГ-2, их прием в период планирования беременности и гестации не разрешен.

Ссылки

1. Адаптировано из: Кричевская О. А., Дубинина Т. В., Каратеев А. Е. Проблемы назначения нестероидных противовоспалительных препаратов женщинам репродуктивного возраста с анкилозирующим спондилитом. Современная ревматология. 2020; 14 (3): 132–139.
2. Адаптировано из: Кричевская О. А., Гандалоева З. М., Дубинина Т. В. Анкилозирующий спондилит и беременность: современный взгляд на проблему. Современная ревматология. 2018; 12 (3): 19–28.
3. Götestam Skorpen C., Hoeltzenbein M. et al. The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. Annals of the rheumatic diseases. 2016; 75 (5): 795–810. doi.org/10.1136/annrheumdis-2015-208840
4. Кошелева Н. М. Планирование беременности и наблюдение за беременными с ревматическими заболеваниями. В кн.: Насонов Е. Л. (ред.), Российские клинические рекомендации. Ревматология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017: 380–389.